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      1. 昨日,國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心對外發布了關于《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)的通知,根據征求意見稿,細胞制品未來將按藥品評審原則進行處理。


        意見稿同時明確,當細胞治療產品屬于以下情況時,建議開展更多的臨床前研究: 




        干細胞及多潛能細胞,包括誘導多能干細胞(iPS);


        基因修飾的細胞,關注導入基因的功能實現及安全性風險;


        生產工藝復雜、處方組成復雜的產品; 


        長期、全身用藥的細胞產品或長期存留于人體的細胞。


        用于目前有治療手段、非致死性疾病的治療產品。


        伴隨征求意見稿的發布和未來正式稿的發布,整個細胞治療領域將迎來大發展,對于那些原來一直致力于細胞治療研發的企業將迎來真正的機遇。


        關于《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)的通知


        為指導、規范作為藥品研發的細胞制品,按照總局的工作部署,我中心在借鑒國內外相關指導原則的基礎上,經過前期調研、關鍵技術要點研討、初稿撰寫、以及多次專題會和工作會議的充分討論,形成了《細胞制品研究與評價技術指導原則(征求意見稿)》?,F在中心網站(www.cde.org.cn)公開征求意見。


        我們誠摯地歡迎社會各界對此次上網的征求意見稿提出寶貴意見和建議,并及時反饋給我們,以便我們能將后續工作做得更好。


        您的反饋意見,可按以下路徑提交:點擊中心網站“指導原則征求意見”欄目,點擊相應的指導原則,在對話框中填寫您的意見,點擊確認提交即可。


        細胞制品研究與評價技術指導原則

        (征求意見稿)

           一、 前言


        近年來,隨著干細胞治療、免疫細胞治療和基因編輯等理論技術和臨床醫療探索研究的發展和日益完善,細胞治療擬作為藥品的研發已成為熱點,為一些重大及難治性疾病提供了新的思路和治療方法。為規范和指導這類產品的開發與研究,撰寫本指導原則。由于細胞治療類產品技術發展迅速且產品特異性較強,本指導原則定位于一般性的基本原則,當個別條款或要求不適用時,應具體情況具體分析。


           二、 范圍


        細胞制品是指來源于符合倫理學要求的細胞,按照藥品的管理規范,經過體外適宜的培養和操作而制成的活細胞產品。本指導原則適用產品的特征應符合《藥品管理辦法》中對藥品的定義,并符合以下一些要求:1.來源于人的自體或是異體活細胞,但不包括生殖細胞及其相關干細胞;2.可能與輔助材料結合或經過體外誘導分化或進行基因改造操作的人源細胞。 


         三、風險控制與一般要求


        細胞制劑所帶來的風險很大程度上取決于細胞的來源、類型、性質、生產工藝、非細胞成分和具體治療用途等。不同的細胞制劑及其制備過程可能會給患者、醫務人員或一般人群帶來不同程度的風險。因此,為控制細胞制劑及其制備過程中的風險,應本著具體情況具體分析的原則制定風險控制方案。在細胞制劑研發初期,可根據現有的對該類型產品的認識及其預期用途進行初步風險分析。申請人應在整個產品生命周期內不斷地收集和更新數據,進一步明確風險。


        在評估產品的整體風險時,應考慮下列因素對產品風險的影響:細胞的來源;細胞操作程度;細胞的增殖、分化和遷移的能力以及活性持續時間;激活免疫應答的能力;使用方式以及對受者的預處理;暴露、培養的時間及細胞壽命;細胞和生物活性分子或結構材料組成的組合產品;類似產品的經驗或相關臨床數據的可用性。


        在產品的整體研發中,應不斷綜合各種風險因素進行分析評估,特別是應將綜合風險分析結果用于:確定與產品的質量和安全性相關的風險因素;確定在非臨床和臨床開發中所需數據的范圍和重點;確定風險最小化措施的過程等。


        細胞制品中的細胞來源和獲取過程應當符合倫理。對于制備過程中不合格及臨床試驗剩余的細胞制品或捐贈物,必須進行合法、妥善并符合倫理的處理。


        細胞制品的生產者應建立“知情與保密”管理體系,一方面讓供者充分了解細胞的研究用途和使用情況,另一方面讓供者的個人信息得到充分的保護。


        細胞制品的生產者應建立產品可追溯的管理體系,以確保產品從供者到受試者使用過程中的可追溯性。


        考慮到細胞制劑的多樣性,因此,鼓勵申請人在項目開發過程中按照《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》等相關規定加強與藥品審評中心的溝通交流。


         四、藥學研究


        (一)一般原則


        細胞制品的研究與生產應符合生物制品的一般要求,生產全過程必須符合《藥品生產質量管理規定(GMP)》的要求并嚴格執行,由于涉及活細胞的操作處置,應特別關注人員、環境、設備等與之相適應的要求。生產工藝過程應經過嚴格的工藝驗證并建立清晰的關鍵控制點,應建立全過程控制體系,生產全過程要求無菌操作,并應嚴格控制生產用原材料和生產操作過程中可能引入的外源性污染或交叉污染。應建立生產隔離系統,保證不同批次產品或不同產品在培養箱、接種箱和凍存室內等重要環節與其他產品隔離開來。制定嚴格的批隔離、生產線清場和操作規范,嚴格防止受試者特異性制品批次間的混淆。


        細胞來源的供者應符合倫理和國家相關的法律法規的要求,并根據產品自身的特點綜合評估供者用于產品生產的合理性。一般情況下,采集前應對供者進行篩查,包括健康狀況的全面檢查(如一般信息、既往病史和家族性遺傳病等)、病原微生物的感染篩查和在危險疫區停留情況的調查等。


        本原則主要是基于目前的認知,對于不同細胞制品的研制生產提出的安全、有效、質量可控的一般原則。由于細胞制品種類多、差異大、進展快,其風險程度不同、性質復雜多變、技術更新迅速,對于不同類型產品,可基于風險特征和專項控制措施,制訂適合其產品的特有技術要求。


        (二)生產用材料


        1. 生產用細胞


        生產用細胞的獲取、運輸、分選、檢驗或保存等操作應經過研究和驗證。生產用細胞的培養情況、代次、生長特性、保存狀態、保存條件以及檢驗情況等應在研究和驗證的基礎上予以明確并制定規范。


        對于可以培養、擴增或傳代的細胞,應建立細胞庫進行保存。細胞庫的層級可根據細胞自身特性、生產情況和臨床應用情況綜合考慮。對于不適合建立細胞庫原代細胞等,可選擇合適的階段對生產用細胞進行檢驗。


        生產用細胞的檢驗應滿足安全性、質量可控性或有效性的基本要求。應關注終末收獲期細胞的檢定情況,對研究生產用細胞傳代過程中的穩定性、評估傳代相關的安全性風險,并明確生產用細胞的限傳代次。


        2. 其他生產用材料


        應建立良好、規范的生產用材料質量管理體系,包括使用風險評估、對供應商的審計和制定質量放行檢測機制等工作程序。應明確生產用材料的來源、組成、用途、用量和質量控制情況。選擇生產用材料時應考慮其使用的必要性、安全性和對細胞可能產生的非預期影響,應開展安全性風險評估,必要時對其殘留量進行放行檢測。應盡量采用已經獲得批準用于人體的或符合藥典標準的生產用材料。應避免使用對細胞活性或分化程度/狀態產生非預期影響、導致細胞突變,或存在致敏可能性(如?-內酰胺類抗生素等)的生產用材料。


        細胞培養過程中,不得使用同種異體人血清或血漿,嚴禁使用疫病流行區來源的動物血清,應嚴格控制感染性病原微生物引入的風險。細胞培養過程中所用的培養基或生長因子、細胞因子和抗體等物質的來源應清楚,使用情況應明確,質量應經過驗證,其組成成分應具有一定的純度標準并符合無細菌、真菌、分枝桿菌、支原體、致病微生物及低內毒素的質量標準,殘留物質應對使用者無不良影響(如免疫原性)。


        生產用材料外源因子的檢測應滿足輸血操作規范的要求以及技術發展對新型外源因子的認知。自體使用產品應嚴格防止可能存在的外源因子傳播的風險。


        對于需要經過基因修飾的產品,應明確基因修飾過程中采用的生產材料的來源、檢測和質量控制情況,具體要求可參見《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》和其他相關的技術指導文件。


        應對輔料的使用、用量和質量情況加以研究和驗證,證明其使用的必要性、安全性和合理性。宜優選經批準可用于人體的輔料,否則需要開展全面的研究與評估。對于新型的輔料應開展適當的臨床前安全性研究。


        (三)制備工藝與過程控制


        制備工藝指從供者獲得目的細胞到細胞成品輸入到受者體內的一系列體外操作的過程。研究者應進行工藝的研究與驗證,證明工藝的穩健性和可行性,生產工藝中應避免細胞發生非預期的或異常的轉化,并應能滿足去除相關雜質的要求;需建立規范的工藝操作步驟、工藝控制參數、內控指標和廢棄標準,對生產的全過程進行監控。研究者應不斷優化制備工藝,縮減物理、化學或生物學作用對細胞的特性產生非預期的影響,以及減少雜質的引入,如蛋白酶、核酸酶、選擇性的抑制劑等。宜采用連續的制備工藝,如生產過程中有短暫的停頓,應對細胞的保持條件和時長進行驗證。


        應對生產工藝全過程進行監控,包括生產工藝參數的監測、過程控制指標的達成和廢棄指標的制定等。申請人應在對整體工藝的理解和對生產產品的累積經驗的基礎上,制定過程控制過程中關鍵的、敏感的步驟或限定參數,以避免工藝發生偏移。同時,還應該對中間體進行質量監控,例如,細胞在體外需要進行基因修飾或誘導分化,需要關注并研究和驗證基因物質設計的合理性和安全性、基因物質的轉導效率、基因進入細胞后的整合情況、細胞的分化情況、細胞生長特性(如惡性轉化等)、細胞的表型和基因型、目的基因的遺傳穩定性情況,以及轉導用基因物質或誘導物質的殘留情況等方面,并開展安全性評估。


        關于劑型和制品處方,應根據臨床用藥要求和產品自身的穩定性情況而定。有些細胞制品在給藥前需經過制品成分物理狀態的轉變、容器的轉變、過濾與清洗、與其他結構材料的聯合,以及調整給藥劑量等操作步驟,這些工藝步驟的確定也應該經過驗證與研究,并進行嚴格的執行與操作。


        (四)質量研究與質量控制


        1. 質量研究


        細胞制品的質量研究應選擇有代表性的生產批次,應選擇合適的生產階段樣品(如初始分離的細胞、中間體或成品)進行研究,以說明生產中樣品與終產品的質量情況。質量研究應涵蓋細胞特性分析、功能性分析、純度分析和安全性等方面,并且根據制品的自身特性可再增加其他相關的研究項目。


        細胞特性研究包括細胞鑒定(基因型、表型)、分化潛能研究、表面標志物的表達、生化活性、對外源性刺激的應答和表達產物的定性與定量的研究等方面。異體來源的細胞成分,可采用遺傳多態性的鑒定方法。對于預期產品為多種不同類型或不同基因型/表型細胞所組成的混合物時,應對細胞的混合特性進行鑒定研究和定量質控。


        功能性分析,應針對細胞的性質、特點和預期用途等,建立功能性研究的方法,并用于研究與分析。研究中應考慮到產品的作用機制(細胞直接作用、細胞分泌因子作用或是其他),結合臨床應用的適應癥或其他可替代的指標建立合理、有效的效價檢測的方法。


        細胞純度方面,應檢測活細胞百分含量、亞細胞類別百分含量(如不同分化階段細胞群體),如果進行了基因修飾或分化誘導,則應檢測功能性細胞的百分含量。對于其他無關的細胞群體應進行定性和定量的研究與質量控制。


        安全性相關的研究,應根據細胞來源和制備工藝過程的特點考慮,可選擇針對外源性因子、細胞惡性轉化的可能性、致瘤性和促瘤性、相關雜質、病毒載體回復突變等方面開展研究。相關雜質研究中應包括工藝中引入的雜質(如血清、蛋白酶、分化誘導試劑、病毒載體等)和產品相關的雜質(如細胞非預期表達的產物、死細胞殘余和其他可能的生物降解產物等)。


        2.質量控制


        應建立細胞制品放行檢驗機制。檢定項目應當建立在產品質量研究以及對生產工藝和生產過程充分理解的基礎之上,同時兼顧產品的特性和當下的科學認知與共識。一般應包括鑒別、效價、純度、雜質、活細胞數、細胞存活率和一般檢測(如無菌、支原體、內毒素、外觀、pH、滲透壓、顆粒物控制)等。驗收標準的制定應以臨床前研究批次、臨床研究批次和驗證批次中檢測獲得的數據,以及其他相關數據(如經驗、文獻報道和穩定性研究等)確定。


        細胞制品放行時,如不能完成所有的檢驗,可考慮加強工藝過程中的樣品檢驗,將過程控制與放行檢驗相結合,通過過程控制簡化放行檢驗,以上操作應經過研究與驗證,并附有相應的操作規范。應在產品使用前完成全部放行檢驗,當有些放行檢驗結果可能后置時,應對可能出現的意外檢測結果制定處置方案,必要時,留樣備查。


        一些細胞制品在給藥前還需經過一系列操作步驟,在完成操作后建議對最終產品進行質量核準,如細胞形態、活細胞數、細胞存活率、顏色、濁度、顆粒物和可見異物等,以及操作步驟的復核和標簽核對等。


        放行檢驗用方法應經過研究與驗證,特別是對于建立的新方法應進行全面的驗證,對于藥典中收錄的方法應進行適用性的驗證。對于效期短和樣本量小的制品,可采用快速、微量的新型檢測方法。研究者應對新型檢驗方法與傳統檢測方法進行比較和評估,必要時,應采用兩種檢驗方法進行相互驗證。


        (五)穩定性研究


        細胞制品的生產應采用連續的工藝,對于生產過程中需要保存的樣品和產品應進行穩定性研究,以支持其存儲條件與有效期。細胞制品的穩定性研究可參照一般生物制品的穩定性研究要求,并根據產品自身的特點、臨床用藥的需求,以及保存、包裝和運輸的情況設計合理的研究方案。其中,需要特別關注細胞制品的運輸穩定性研究和使用過程中的穩定性研究等,應開展研究證明在擬定的存儲條件下,細胞制品的質量不會受到運輸、使用中或其他外界條件的影響。應根據產品自身的特點和存儲條件等方面,合理的設計穩定性考察的項目和檢測指標,例如,冷凍儲存的樣品或產品一般應開展反復凍融的研究??疾祉椖恐薪ㄗh涵蓋細胞效力、純度、細胞特性、活細胞數、細胞存活率和安全性相關的內容等。


        (六)容器和密閉系統


        為避免由于存儲而導致的產品質量發生非預期變化,細胞制品生產過程中的樣品和成品需要保存于相應的包裝容器和密閉系統中,研究者應對選擇的包裝容器和密閉系統進行安全性評估和相容性研究,以說明其使用的合理性,例如密封性研究、冷凍儲存適應性研究等。


        細胞制品生產過程中可能涉及到樣品與容器短暫接觸的環節,如采集的組織或細胞、中間體、成品回輸等,研究者應對容器進行安全性評估或相容性研究。


        對于運輸用的次級包裝容器或材料也應經過驗證,如對其遮光性、密封性和抗擊機械壓力等方面進行研究和驗證。


           五、 藥理毒理研究


        (一)非臨床評價一般考慮


        1.評價內容


        由于細胞治療產品的物質組成及機制與小分子藥物、大分子生物藥物和醫療器械不同,所以,傳統、標準的臨床前評價方法不一定適用于細胞治療產品。決定細胞治療產品非臨床評價內容的核心是細胞類型及臨床用途,也與細胞來源、種類、生產過程、修飾、處方中非細胞成份等密切相關;評價內容的選擇還與研發計劃及相應的臨床試驗方案有關;由于細胞治療產品種類繁多,其治療原理、體內生物學行為、臨床應用的利弊存在巨大差別和不確定性,對每種產品的評價要求應遵循“具體情況具體分析”原則,并在后續的臨床開發過程中開展必要的非臨床試驗。同時,生物技術藥的非臨床安全性評價指南(ICHS6)可為細胞治療產品臨床前評價提供參考。 


        當細胞治療產品屬于以下情況時,建議開展更多的臨床前研究: 


        干細胞及多潛能細胞,包括誘導多能干細胞(iPS);


        基因修飾的細胞,關注導入基因的功能實現及安全性風險;


        生產工藝復雜、處方組成復雜的產品; 


        長期、全身用藥的細胞產品或長期存留于人體的細胞。


        用于目前有治療手段、非致死性疾病的治療產品。


        2. 受試物要求


        非臨床評價試驗應盡量使用擬用于臨床的細胞產品;用于支持注冊申請的關鍵試驗的受試物,其生產工藝及質量應與擬用于臨床試驗的產品相一致(如果不一致應給予說明,并評估其對預測人體反應的影響)。


        如果由于相關動物選擇的限制,可使用動物源性類似物進行非臨床評價,動物源性類似物應該與細胞治療產品具有盡可能相似的生產工藝及質量標準,并進行必要的比較以確認替代品的質量屬性,可考慮如下對比參數:


        組織或樣本獲取的程序


        細胞識別、分離、擴增以及體外培養程序


        細胞生長動力學參數(例如細胞倍增時間、細胞生長曲線、細胞增殖高峰時間)


        表型和功能特性(比如生長因子和細胞因子的分泌,細胞群體特異性表型/基因型標志)


        終產品配方/細胞支架種植方式(如果有)


        最終產品的儲存條件及細胞活力。


        以上類似細胞治療產品與人源細胞治療產品的參數應盡量相近,從而可最大化提高動物試驗所得數據的準確性。采用動物源性類似物進行的非臨床安全性數據外推至臨床試驗起始安全劑量時,需要對數據進行充分、科學地考慮。臨床前樣品和臨床用樣品的任何相似性和區別均應在新藥申報時予以說明。


        3. 動物種屬選擇


        非臨床評價應選擇合適種屬的動物進行試驗,所選動物應對細胞治療產品的生物反應與預期人體反應相似,動物模型選擇需考慮以下幾個方面:


        生理學和解剖學與人類具有可比性,注射/移植處的解剖學部位;


        對于基因治療所用病毒載體或微生物載體感染和復制的容許度/敏感性;


        對人類細胞制品或攜帶人類轉基因的細胞制品的免疫耐受性;


        臨床給藥系統/流程的可行性,轉運特定劑量的細胞到治療靶點的可行性;


        免疫缺陷動物的可用性,可實現對產品進行長期安全性評估。


        如果缺乏相關動物,可以選擇體外實驗、同源動物模型、基因敲除及轉基因模型,人源化動物等開展試驗,以研究細胞治療產品某一方面或多方面的藥理、毒理學特性。另外,可考慮采用疾病動物模型進行藥理毒理學評價。由于細胞治療產品的特性(如產品效應持續時間延長、在體內持續存在、在細胞產品與疾病環境間復雜的作用機制、侵入性的給藥途徑),疾病動物模型可能更適合評價這些產品的活性與安全性。


        4. 給藥方式(途徑)


        非臨床評價中,細胞治療產品的給藥方式應能最大程度模擬臨床擬用給藥方式。如果在動物試驗中無法模擬臨床給藥方式,臨床前研究中需明確替代的給藥方式/方法,并闡明其科學性和合理性。


        當使用特殊的給藥器械(裝置)進行給藥時,非臨床試驗采用的給藥器械系統必須與臨床一致,否則應說明實際使用的給藥器械系統的理由。申請人應提供足夠的數據,以判斷給藥器械系統的安全性,給藥器械系統的評價可以單獨評價,也可以與細胞治療產品一并評價。


        5. 受試物分析


        考慮到細胞特性分析方法的復雜性,在生產單位提供質量檢測報告的基礎上,至少應開展細胞計數、活細胞比例測定,與藥學研究要求一致,其他細胞屬性及制劑質量分析等根據具體情況由研究者決定。


        (二)藥效學研究


        藥效學研究應采用可靠的方法驗證細胞治療產品的基本治療原理,研究細胞治療產品的歸巢能力和免疫調節功能,觀察特定細胞因子和/或特定基因表達情況,確定生物學效應標志物。試驗設計應考慮細胞治療產品作用機制、疾病的周期長短以及給藥方式等因素,結合細胞治療產品制品的特性和存活時間。


        應采用多種動物模型完成細胞治療產品的藥效學評價,所選動物模型應接近于人類疾病病理生理過程的實驗動物。當動物模型不能完全反映人類疾病的病理生理過程時,應考慮采用替代模型和體外實驗;若無法找到替代模型,應考慮制備動物來源的類似細胞治療產品來進行藥效學評價。當臨床上需要采用特殊給藥方式在小動物試驗中無法實現,以及采用臨床相似用量時,小動物無法給藥的,建議選用大動物進行。


        (三)藥代動力學研究


        藥代動力學研究應能闡明細胞的體內過程以及伴隨的生物學行為,傳統的藥代動力學研究方法可能不適用于細胞治療產品的研究,應根據細胞的類別和特點選擇合適的動物模型,一般考慮雌雄各半如選擇單一性別動物需說明原因;根據研究目的及檢測指標的臨床價值建立合適的生物分析方法并進行必要的驗證;進入動物體內的人源細胞可能由于其免疫原性而影響細胞測定,在檢測方法建立及結果分析時應給予考慮。藥代動力學研究內容包括但不僅限于如下方面:


        1.生物分布


        分布是指細胞給予機體后最初的存在部位,包括血液及各種組織內的存在;初期的分布受血流影響較大,也與細胞的特異性相關;生物分布研究必須考慮取樣的代表性和一致性,在實驗周期內至少選擇三個時間點進行研究。應采用一種或多種細胞追蹤方法,并闡述方法的科學合理性??蛇x擇的技術方法有影像技術、PCR技術、免疫組化等。


        2.細胞遷移、定植(歸巢)、分化


        初期分布后,細胞會發生遷移、定植在某些組織或進一步分化成功能細胞發揮其治療作用;細胞治療產品的分布及持續存在時間(Persistence)是影響細胞治療產品有效性和安全性的最重要因素,應進行與動態觀察,必要時直至這些細胞的消失或功能喪失。 


        3.細胞在體內的生物學行為


        代謝研究還要關注細胞在體內的增殖、生物分子的分泌以及與宿主組織的相互作用,相互作用還包括細胞治療產品的介質(輔料成份)及分泌的生物活性分子引起的周圍組織反應。


        4.對于基因修飾細胞的特殊考慮


        對于基因修飾的細胞,為證明基因修飾的治療原理,需要進行目的基因的存在、表達、以及表達產物的生物學作用的研究。


        (四)安全性評價


        1. GLP遵從性要求


        細胞治療產品的安全性評價應遵從《藥物非臨床試驗質量管理規范》(GLP)的要求。建議最大限度地遵循GLP規范,但由于細胞治療產品的安全性評價存在著明顯的技術復雜性,對于某些在非GLP狀況下開展指標檢測,應予說明并評估其對試驗結果的可靠性和完整性的影響,進而評估其對細胞治療產品總體安全性評價的影響。


        2.安全藥理學試驗


        細胞在體內分泌的活性物質可能會對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統功能等產生影響;細胞本身分布或定植于生命器官,細胞產品的處方成份等也可能影響器官功能,因此對于細胞治療產品應考慮進行安全藥理試驗。如果毒性試驗發現有潛在風險,應補充開展有關安全藥理試驗以確認其非預期的藥理學作用。


        3.單次給藥毒性試驗


        擬用于人體的細胞治療產品需要進行單次給藥毒性試驗。通過該試驗可獲得劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量-反應關系,有助于了解其毒性靶器官,為重復給藥毒性試驗的劑量設計提供重要參考。單次給藥的觀察時間應長于常規的單次給藥毒性試驗,因為細胞在體內存活時間長,其生物學作用也會持續較長時間。


        4.重復給藥毒性試驗


        試驗設計應包含常規毒理學研究試驗的基本要素,并結合細胞治療的特殊性設計,以期獲得盡可能多的安全性信息。


        動物種屬選擇:通常應遵循具體問題具體分析的原則。對于可能因免疫原性導致細胞無法在動物體內存活的產品,可選擇免疫缺陷的小鼠或大鼠進行試驗。如果有足夠的資料支持細胞產品不會因免疫原性導致細胞無法在動物體內存活,則可以選擇合適的非免疫缺陷動物進行試驗。如細胞治療產品涉及支架或給藥裝置,且由于體型較小而無法在嚙齒類動物進行給藥的情況下,可考慮采用大動物進行試驗。一般情況下應采用雌雄動物進行試驗,如有特殊適應癥可根據實際情況選擇單一性別動物。如果無相關動物,非相關動物試驗對評價生產工藝過程、全處方的安全性及非靶效應也具有價值。


        劑量組設計:參考重復給藥毒性研究指導原則,但至少包含臨床擬用劑量或藥效劑量、以及高于這一劑量的組別,結合處方組成及生產工藝,設置合適的對照組。


        觀察指標:除常規觀察指標外,結合產品特點,選擇合適的觀察指標,如:選擇性組織,如給藥部位及可能的增生性病變,以確定是否存在人源細胞;評價物種特異性原發腫瘤(嚙齒或人類)。并應觀察細胞治療的特殊指標,如輸入細胞的存在、生物活性分子的分泌、免疫反應、與宿主組織的相互作用等;如果結合開展其他試驗,則應設置相應的指標。


        5.免疫原性和免疫毒性試驗


        免疫原性受多種因素的影響,包括同源或非同源治療、給藥部位、細胞的成熟狀態、給藥次數、免疫性疾病以及免疫系統的衰老情況等,需要結合產品特點及臨床應用設計免疫原性評價。在進行免疫原性評價時應充分考慮動物模型與臨床患者的差異,需要盡量選擇與人體對受試物反應接近的動物種屬進行免疫原性評價。由于人源性的細胞治療產品對于實驗動物而言是外源異物,在動物中極易產生免疫原性反應,盡管此類免疫原性反應并不能預示在人體也同樣會產生類似免疫原性反應,但可提示此類風險的存在。另外,除細胞治療產品中細胞本身導致的免疫原性外,還需關注細胞治療產品如誘導多能干細胞等的制備過程中所使用或產生的物質如培養基、強制表達的基因產物等,也可能產生的免疫原性反應。因此,有必要對細胞治療產品中全新的組成成分進行分別的評價。


        細胞治療產品在治療過程中除可誘導機體產生免疫原性反應外,還可通過作用于或調節免疫系統產生免疫毒性。對于主要通過作用于或通過調節免疫系統而起藥效作用的細胞治療產品,其細胞治療誘導的免疫毒性尤應值得關注。以腫瘤的免疫治療為例,細胞治療產品誘導的免疫毒性風險主要包括3類:非腫瘤組織的靶向毒性、腫瘤組織的脫靶毒性以及細胞因子釋放綜合征。由于不同疾病狀態下的動物可能對細胞治療產品的反應不同,可以選擇正常動物和疾病模型動物分別進行免疫毒性的評價。


        6.致瘤性試驗


        細胞治療產品的致瘤性風險取決于產品中不同細胞的分化狀態、生產過程中采用的細胞培養方式引起生長動力學改變、基因修飾細胞的轉基因表達(例如多種生長因子)、誘導或增強宿主體內形成腫瘤的可能性、以及目標患者人群等,需要根據以上特點進行綜合考慮。


        致瘤性試驗必須使用臨床擬用產品進行試驗。由于免疫排斥,人源性細胞治療產品的致瘤試驗一般推薦使用免疫抑制的嚙齒類動物進行試驗。


        7.生殖毒性試驗


        細胞治療產品的生殖和發育毒性評價主要是取決于產品的特性、臨床適應癥以及臨床擬用人群,應根據具體情況具體分析。


        8.遺傳毒性試驗


        對于人源的細胞治療產品,除非該產品與DNA或其他染色體物質存在直接的相互作用,否則無需進行遺傳毒性試驗。


        9.特殊安全性試驗


        應對局部耐受性、組織兼容性及對所分泌物質的耐受性進行評估。


        10.其他毒性試驗


        對于采用基因修飾的細胞治療產品,需關注有復制能力的病毒產生(Replication-competent Viruses,RCV)和插入突變,特別是致癌基因的活化。在其生產質量評估階段可對RCV形成風險進行評估,并應對其導致的插入突變風險進行評價。

           

        六、 臨床研究


        當細胞制劑進入臨床試驗階段時,應遵循《藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)》的要求。臨床試驗的研究內容原則上應包括臨床安全性評價、藥代動力學研究、藥效學研究、劑量探索研究和確證性臨床試驗等。根據不同細胞制劑的產品性質,可酌情調整具體的試驗設計。


        鑒于細胞制劑特殊的生物學特性,在臨床試驗研究中,需要采取不同于其它藥物的臨床試驗整體策略。為了獲得預期治療效果,細胞制劑可能需要通過特定的手術措施、給藥方法或聯合治療策略來進行給藥。因此,在臨床試驗方案設計中應一并考慮。


        細胞制劑很多特有的性質也會影響其臨床試驗的設計,包括產品特性、生產特點以及臨床前研究的結果等。


        (一)受試者的保護


        受試者的選擇需要考慮多方面的因素,選擇宗旨是能使研究受試者的預期風險與潛在獲益經過慎重評估,同時能實現研究的科學目的。


        在早期臨床試驗階段,所預期的獲益或風險存在很大的不確定性。對于預期作用持久或永久以及侵入性給藥等高風險特點的細胞制劑,在試驗中不應采用健康志愿者。


        選擇患者作為受試者時,應充分考慮患者疾病的嚴重程度和疾病的不同階段以及現有治療手段,如果不能獲得有效的治療,特別是不可治愈性疾病重度致殘和危及生命時,患者接受細胞治療臨床研究是合理的。同時應確定并減小受試者可能承擔的風險。


        在受試者的選擇中,還應關注,如果患者將來需要通過細胞、組織或器官移植治療其疾病,異體細胞制劑誘導產生的抗體可能會影響到移植的成功率。


        受試者選擇可能影響臨床試驗的風險和獲益,應盡可能減少風險、擴大分析結果的能力,并提高對個體受試者和社會的獲益。


        對受試者可能帶來的風險和獲益應在知情同意書中給予充分表述。


        (二)藥效學


        即使受試的細胞制劑的作用機制尚未被全面了解,但其主要的作用效果必須清楚。


        在早期臨床試驗中,通常其主要目的是評價產品的安全性,常見的次要目的則是初步評估產品有效性,即藥效學評價。評估指標為可能提示潛在有效性的短期效應或長期結局。這些概念驗證數據可以對后續的臨床開發提供支持。在細胞制劑的活性評估中,可以包括基因表達、細胞植入、形態學變化和其他生物標志物等特殊指標,也可以包括免疫功能變化、腫瘤體積改變或各種類型的生理應答等更常見的指標以及因技術發展可以檢測的指標。


        如果使用細胞制劑的目的是糾正功能缺陷或受損的細胞或組織的生物學功能,則應進行細胞制劑功能學檢測。如果細胞制劑的預期用途是修復/免疫調節/替換細胞/組織,并有望能夠終生發揮功能,則相關的結構/組織學檢測指標可作為潛在的藥效學標志物而進行檢測,包括鏡檢、組織學檢測、成像技術或酶活性指標檢測等。


        當細胞制劑包含非細胞成分時,應對該產品進行生物相容性、體內降解速率和生物學功能等進行綜合評估。


        (三)藥代動力學


        傳統的藥代動力學研究方法并不適合人的細胞制劑的藥代動力學研究。應盡可能開展細胞制品的體內過程研究。臨床試驗中應對研究要求、可能采取的方法及可行性進行討論,并注意在細胞治療產品預期的活性過程中,重點檢測細胞的活力、增殖與分化能力、體內的分布/遷移和相關的生物學功能。


        如果需對細胞制劑進行多次(重復)給藥,臨床方案設計時應考慮細胞制劑在體內的預期存活時間及相應的功能。


        (四)劑量探索


        早期臨床試驗的目的之一是確定細胞制劑的最小有效劑量或最佳有效劑量范圍。如可能,還應確定最大耐受劑量。


        應基于在產品的質量控制研究和臨床前研究中所獲得的結果來確定細胞制劑給藥劑量,并充分考慮產品的生物學效力。


        與小分子藥物不同,細胞制劑的首次人體試驗起始劑量一般難以從傳統的臨床前藥代動力學和藥效學中評估確定,但其既往臨床使用經驗(如有)可能有助于合理地確定臨床起始劑量。很多細胞制劑會長期存在于受試者體內或作用時間持久,原則上首次人體試驗大多采用單次給藥或一次性給藥方案,只有在初步了解產品的毒性和作用持續時間之后,重復給藥的風險才可接受。


        在細胞制劑的早期臨床試驗中,通常包括了以半個對數值為增幅的劑量遞增方案(約為3倍)。給藥劑量增幅的設定應該考慮到臨床前數據中與劑量變化有關的風險和活性以及現有的任何臨床數據。同時應充分考慮細胞制劑特有的安全性風險,設定足夠的給藥間隔和隨訪時間,以觀察急性和亞急性不良事件。


        盡管細胞制劑的給藥劑量可能取決于患者的個體情況,然而早期臨床試驗所提供的劑量探索研究的證據仍然是確證性臨床試驗中給藥劑量確定的重要依據。


        (五)臨床有效性


        通常,確證性臨床試驗應在目標適應癥人群開展有足夠樣本量、與標準治療或安慰劑或歷史療效進行比較的有效性研究。臨床有效性研究的目的應包括:


        在目標患者人群中,采用具有臨床意義的治療終點來證明治療的有效性;


        提供可產生最佳治療效果的臨床給藥方案;


        評價所用產品治療效果能夠持續的時間;


        提供針對目標人群,包含現有治療方法在內的獲益-風險評估。


        針對特定適應癥的確證性研究應符合現有的相關技術指導原則。在研究過程中,如果與上述原則有偏離應具有合理的解釋。


        在確定具有臨床意義的治療終點與治療有效性的前提下,可以使用以往經過驗證或普遍認可的替代終點。如果產品的有效性依賴于該產品需要長期維持生物學活性,則應提供長期的患者隨訪計劃。


        (六)臨床安全性


        細胞制劑的安全性監測應貫穿于產品研發全過程。


        應對臨床前研究中出現的所有安全性問題進行分析并提出解決措施,尤其是在缺乏相應的動物模型進行安全性評估或缺乏同源動物模型來預測人與動物在生理學存在差異的情況下的安全性評估。


        在確定臨床研究方案和患者目標人群時,應該將細胞治療作為一個整體進行風險評估,如在實施細胞制劑所需的手術或免疫抑制治療等過程中。


        早期試驗中,其主要目的是評價安全性,應該采用一般性檢查和監測方法,確定預期和非預期的安全性問題。一般安全性監測通常包括癥狀記錄和常規的臨床檢查,具體的監測項目取決于多種因素,如產品的性質和作用機制、研究人群、動物研究的結果和任何相關的臨床經驗。除了針對非預期安全性問題的一般性檢查和監測外,還可以針對細胞制劑的特定預期安全性問題進行評估。如急性或遲發性輸注反應、自身免疫性、移植物失功或細胞制劑失活、移植物抗宿主反應、伴發惡性疾病、供體傳染性疾病的傳播、病毒重新激活等。申請者應該收集臨床試驗中的所有不良事件。


        在細胞制劑的確證性臨床試驗及上市后階段,除一般的癥狀記錄和常規的臨床檢查外,還應注意一些重要生物學過程的改變,包括免疫應答、免疫原性、感染以及惡性轉化等。


        由于細胞制劑的藥理學活性可能起效緩慢或者延遲,因此,無論受試者是否接受了整個治療方案,都應該持續監測安全性和藥理學活性。對于預期具有長期活性的產品,應對患者進行隨訪以確定治療產品的長期有效性及與產品相關的安全性問題。


        基于風險考慮,建議開展重復給藥產品的臨床安全性研究。確定最大安全劑量時應該考慮到重復給藥的可能性。


        在細胞制劑臨床試驗中,不良反應的頻率或嚴重程度存在相當大的不確定性,因此,這些產品的大多數臨床試驗都應該制定研究停止標準,風險評估方案以及是否需要終止臨床試驗。


        (七)風險管理方案


        在制定風險管理方案時,應闡述常規藥物警戒及產品的可追溯性。同時應考慮細胞制劑在給藥、個體化制備、特殊處理(如有效期短暫)或輔助治療中可能帶來的療效和安全性差異。作為風險管理的一部分,應制定規范可行的標準操作規程。


        細胞制劑可能需要特定的長期研究來監測特定的安全性問題,包括失效。應對長期安全性問題,如感染、免疫原性/免疫抑制和惡性轉化以及相關醫療器械/生物材料成分的體內持久性進行評估。需要有足夠的隨訪時間以評價其安全性。


        根據細胞制劑的生物學特性,可能需要開展特定的流行病學研究。


        在任何情況下(包括基于細胞系的產品)均需要列出供體-產品-受體鏈,或自體產品-受體鏈的可追溯性。



        來源:國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心

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